<form id="juoqa"><th id="juoqa"></th></form>
<sub id="juoqa"><address id="juoqa"><div id="juoqa"></div></address></sub>
  • <form id="juoqa"></form>
      1. <em id="juoqa"><span id="juoqa"></span></em>
          <nav id="juoqa"></nav>
          <sub id="juoqa"></sub>

          1. 細胞核PGK1減輕ADP依賴性CDC7抑制以促進DNA復制

            時間:2022-06-23  作者:泰和醫藥

            呂志民團隊在針對PGK1研究中發表了許多重量級的文章,之前我們已經在介紹了浙江大學的呂志民團隊報道的PGK1作為蛋白激酶在腫瘤發生中的作用:(1)為了響應致癌信號,激活ERK1/2磷酸化PGK1,并促進一小部分PGK1轉運至線粒體,在線粒體中PGK1磷酸化并激活丙酮酸脫氫酶激酶同工酶1PDHK1以抑制線粒體中的丙酮酸代謝,從而增強有氧糖酵解;(2PGK1的非代謝功能還表現在其對自噬的調中,在調控過程中PGK1磷酸化Beclin1并顯著增加VPS34活性和PI33P產生以啟動自噬,這一次我們簡要介紹PGK1在促進DNA復制的作用。

            該方面工作來自呂志民團隊于2018年在《Molecular Cell》發表的文章,《Molecular Cell》是國際重要期刊《Cell》的子刊,本文《Nuclear PGK1 Alleviates ADP-Dependent Inhibition of CDC7 to Promote DNA Replication是開放性文章(Open Access)。

            研究背景:絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶細胞分裂周期7Cell civision cycle 7,CDC7)對染色體DNA復制至關重要。CDC7的催化亞基的活性通過與其調節激活亞基形成復合物進行正向調節,在酵母中稱為Dbf4,在人類中稱為S期激酶(ASK)激活因子。CDC7ASK/Dbf4復合物(通常稱為Dbf4依賴性激酶或DDK)的形成促進了CDC7ATP結合和底物識別。CDC7表達水平似乎在整個細胞周期中保持恒定。然而,ASK/Dbf4的表達水平受細胞周期調控,CDC7在真核生物的S期被激活,并通過磷酸化MCM2-MCM7解旋酶復合物的MCM2MCM4亞基在復制起點啟動DNA復制中發揮重要作用。隨后,CDC45GINS(由蛋白SLD5、PSF1、PSF2PSF3組成的蛋白復合物)組裝到每個MCM2-MCM7復合物上,從而形成兩個活性CDC45-MCM-GINS解旋酶,圍繞每條親本DNA進行雙向復制。CDC7ASK在人類癌細胞系中過表達,并且在許多原發性腫瘤中的表達水平高于匹配的正常組織,并且CDC7活性增加與不良臨床結果相關。因此,CDC7是癌癥治療的靶點。然而,在腫瘤生長過程中,CDC7/ASK復合物在腫瘤生長過程中響應致癌信號的組裝和拆卸介導的CDC7活性的動態調節機制仍不清楚。

            呂志民團隊通過一系列的研究發現:

            1)由CDC7介導的磷酸化產生的ADP抑制CDC7-ASK活性;

            2EGFRERK1/2依賴性激活CK2α來磷酸化PGK1S256位點;

            3)磷酸化PGK1CDC7結合并將ADP轉化為ATP;

            4PGK1釋放ADPCDC7的抑制作用以促進DNA復制和腫瘤發生;

            在許多類型的癌癥中檢測到EGFR突變和過表達。例如,在細胞外結構域中缺乏267個氨基酸的組成型活性EGFRvIII突變體常見于GBM和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌。EGFR活化促進DNA復制、細胞增殖和腫瘤發展。然而,EGFR激活增強和CDC7介導的DNA復制的機制尚不清楚。

            呂志民團隊最后證明EGFR激活誘導PGK1CDC7的共定位和相互作用,這依賴于ERK介導的CK2α激活和CK2α介導的PGK1S256磷酸化。CDC7結合的PGK1CDC7蛋白激酶活性產生的ADP轉化為ATP,從而消除CDC7/ASK復合物的ADP依賴性分解并抑制復合物的活性。PGK1促進的CDC7激活增強了MCM2-MCM7復合物上的CDC45GINS組裝,從而在DNA復制起點形成CDC45-MCM-GINS解旋酶以誘導DNA復制。PGK1 S256A在腫瘤細胞中的表達阻斷了EGFR活化促進的CDC7-ASK活性、DNA解旋酶的組裝、DNA復制、細胞增殖和腦腫瘤發生(見下圖)

            圖片1.png 

            1. 細胞核PGK1促進DNA復制的機制。圖片來源:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.09.007

            總結:呂志民團隊證明了由CDC7介導的MCM磷酸化產生的ADPCDC7的變構區域結合,破壞CDC7-ASK相互作用,并以反饋方式抑制CDC7-ASK活性。EGFR激活條件下CDC7結合的PGK1ADP轉化為ATP,從而消除ADPCDC7-ASK活性的抑制并促進DNA復制。

            原文出處:Xinjian Li, Xu Qian, Hongfei Jiang, Yan Xia, Yanhua Zheng, Jing Li, Bi-Jun Huang, Jing Fang, Chao-Nan Qian, Tao Jiang, Yi-Xin Zeng, and Zhimin Lu* Nuclear PGK1 Alleviates ADP-Dependent Inhibition of CDC7 to Promote DNA Replication., 《Molecular Cell》, 2018, 72, 4, 650-660.

            網站鏈接https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.09.007


            【聲明】

            本站所有發表文章系出于傳遞更多信息之目的,本站只提供參考并不構成任何投資、應用及治療方案建議。如需獲得治療方案指導,請前往正規醫院就診。如不希望被轉載的媒體及個人可與我們聯系,我們立即進行刪除處理,本站擁有對此聲明的最終解釋權。

            聯系郵箱:min.wang@thxysw.com


            ?泰和(山東)生物醫藥科技股份有限公司版權所有

            魯ICP備2022001247號-1

            website

            精品人伦一区二区三区网曝门,99热在线只有精品,国产毛1卡2卡3卡4卡免费观看,久久精品欧美人妻丝袜一区三区,亚洲xx综合好看站芊芊 日韩欧美性爱视频免费在线乱码 亚洲一区波多野结衣在线 无码专区中文字幕人妻系列 97午夜人人操人人看人人上 久久精品国产免费高清 国产精品亚洲精品第—区 在线午夜国产视频 亚洲性无码av 日本大胆欧美人术艺术照片 亚洲乱理伦片在线观看