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          1. CAR-NK細胞療法:更具安全性的治療新技術

            時間:2022-07-01  作者:泰和醫藥


            目前,NK細胞(自然殺傷細胞,naturalkillercell)相關的臨床研究正在全球廣泛開展中,其主要被用于治療造血系統惡性腫瘤(如白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等)和實體瘤(如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等)。由于NK細胞在一線免疫應答中承擔關鍵作用,因此越來越多的研究集中在以NK細胞為基礎的細胞免疫治療上。


            其中,CAR-NK細胞療法既運用了CAR-T細胞療法的研發思路,又發揮了NK細胞的生物學特性。通過基因編輯在NK細胞內加入CAR(嵌合抗原受體),從而形成CAR-NK細胞,之后向腫瘤患者回輸體外誘導培養的CAR-NK,在機體內直接或間接殺傷腫瘤,達到治療目的。


            表1  海外臨床CAR-NK細胞療法項目(部分)


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            表2  國內臨床CAR-NK細胞療法項目(部分)


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            1、CAR-NK細胞結構及優化進程


            與CAR-T細胞療法類似,CAR-NK細胞通常也由三部分組成:胞外抗原結合區(ScFv)、跨膜結構域以及胞內激活結構域。目前CAR-NK的CAR結構前后經歷了6次迭代,并向更加多元化的方向發展。

            ① 第一代:只有一個胞內信號組分(CD3ζ);

            ②第二代:在之前基礎上,增加了一個胞內共刺激結構域(DAP10,DAP12,4-1BB),用以增強信號轉導;

            ③第三代:增加了多個胞內共刺激結構域(DAP10,DAP12,4-1BB),進一步增強了胞內信號轉導;

            ④ 第四代:又稱裝甲CAR(Armored CARs),包含分子有效載荷,賦予額外的特性和功能;

            ⑤第五代:又稱多重特異性靶向CAR,通過基因修飾技術賦予CAR-NK細胞同時靶向多個腫瘤抗原的能力;

            ⑥第六代:又稱邏輯門控CAR,同時含有激活CAR(aCAR)和抑制CAR(iCAR)。前者識別腫瘤特異性表位,啟動免疫細胞激活;后者檢測僅存在于健康組織上的表位,抑制免疫細胞活化。通過整合這兩種信號,邏輯門控CAR修飾的NK細胞可以有區別地殺死腫瘤細胞,避免傷害健康組織。

            ⑦第七代:又稱雙特異性CAR,同時具有FcRγIII(CD16A)和腫瘤特異性表位結合位點。



            圖1  CAR-NK細胞結構優化歷程


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            2、CAR-NK細胞療法治療優勢


            ①非特異性強。NK細胞是介導ADCC(免疫細胞消滅已結合特異性抗體的病原靶細胞)功能最強的細胞,在聯合靶向藥進行綜合治療方面具有巨大的潛力;

            ②可殺傷腫瘤干細胞。除去可直接殺死普通癌細胞外,NK細胞還具有殺傷腫瘤干細胞的特性,從而抑制腫瘤的生長及擴散,有效防止其復發轉移;

            ③抑制腫瘤附近新血管的增生。NK細胞通過抑制腫瘤附近新血管的增生,從而限制腫瘤獲取養分,阻礙其生長;

            ④ 對病毒感染的細胞 具有 特別的殺傷能力;

            ⑤分泌β-endorphin( 腦內啡 )。減少癌癥患者疼痛,提升生活品質。


            3、CAR-NK細胞療法面臨的挑戰


            ①可用的供體細胞數量少。單個供體的NK細胞數量不足以進行治療,需要對NK細胞進行擴增和激活。此外必須完全清除里面混雜的T細胞,以防止GVHD(移植物抗宿主?。?。


            表3  NK細胞的來源


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            ②構建合適的CAR。目前的CARs是為構建CAR-T細胞而設計的并不完全適用于NK細胞。

            ③選擇合適的方法將CAR轉化至NK細胞。目前,常用的轉染載體有逆轉錄病毒載體和慢病毒載體。其中逆轉錄病毒載體的轉染效率高,但會引起插入突變風險,而慢病毒載體雖然安全性更好,但對外周血NK細胞的轉染效率低,僅有20%。因此,亟需發展一種針對CAR-NK細胞的、安全實用的轉染方法。


            圖2  CAR-NK療法的治療過程


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            ④NK細胞對凍融過程敏感。解凍后NK細胞的存活率顯著降低。加入IL-2可以恢復部分NK細胞的活性。為了使細胞冷凍保存成為可行的最佳策略,必須對冷凍NK細胞進行探索。

             

            4、與CAR-T細胞療法對比

             

            ①與CAR-T細胞不同,CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力。因此使用CAR-NK靶向治療時,腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性較低;

            ②NK細胞不需要嚴格的HLA(人白細胞抗原)匹配,因此CAR-NK細胞在數天至數周內不會發生免疫排斥反應。相較于CAR-T療法,其安全性更好,不會引起細胞因子釋放綜合征。

            ③實體腫瘤對抗原依賴型NK細胞更加敏感,因此CAR-NK在實體瘤的治療中更具優勢。



            【聲明】

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