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          1. TCR細胞療法:攻堅實體瘤的治療新思路

            時間:2022-07-01  作者:泰和醫藥

            通過篩選和鑒定能夠特異性結合靶點抗原的TCR序列,將其導入患者的T細胞中進行改造。然后醫生再將改造后的T細胞回輸至患者體內,使其特異性地識別和殺傷表達抗原的腫瘤細胞,達到治療目的。我們將以上療法稱為TCR(T cell receptor ,TCR)細胞療法。


            1、與CAR-T細胞療法對比

             

            TCR分子結構不同于CAR,其由結合到抗原肽-MHC配體的α鏈和β鏈、CD3復合體的信號亞單位以及CD3ζ同源二聚體組成。除CD3ζ外,所有亞單位均具有細胞外免疫球蛋白結構域。因此相較于CAR-T細胞療法,TCR療法具有適用范圍廣、滲透性好、殺傷性強以及安全性優等優勢。


            表1  TCR- T療法與CAR- T療法對比


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            圖1  TCR 與CAR結構對比


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            適用范圍廣:由于MHC可以呈遞腫瘤內部分子,因此TCR-T可以識別細胞內部抗原,比CAR-T的適用范圍更廣;

            滲透性好:相比CAR-T,TCR-T更容易向實體瘤內部滲透,而CAR-T通常在腫瘤外部附著,不易向內部滲透;

            殺傷性強:TCR結構中含有更多的共刺激分子序列(ITAMs)以及對抗原的依賴性更小,因此具有低MHC親和力的TCR就可以有效激活T細胞,產生殺傷作用;

            安全性優:TCR是完全人源化的結構,因此不易引起機體發生免疫排斥。而CAR引入的是經基因工程設計、改造的結構,因此容易發生細胞因子釋放綜合征,縮短CAR-T細胞在體內的存活時間。


            表2  TCR與CAR結構細節對比


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            2 、TCR細胞療法面臨的挑戰

             

            技術壁壘高:TCR細胞療法的靶點選擇、親和力優化以及后續的工藝開發都非常困難;

            腫瘤易逃逸:TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T,因此細胞活化過程比CAR-T困難,此外TCR-T細胞發出信號的速度慢。以上兩點使腫瘤細胞容易發生逃逸。

            適用人群有限:由于人群中MHC的多樣性,而TCR-T對腫瘤細胞的靶向殺傷需要MHC分子,因此TCR-T療法無法像CAR-T療法一樣研發出通用型TCR-T,這點限制了TCR-T的使用。


            3 、TCR- T療法的靶點及適應癥

             

            目前TCR-T療法主要用于治療黑色素瘤。


            表3  TCR- T療法的靶點及適應癥


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            【聲明】

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