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          1. 抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗技術指導原則-節選“臨床試驗設計”

            時間:2022-07-08  作者:泰和醫藥

            臨床試驗設計

            基于深入的機制研究數據、探索聯合治療的臨床優勢,并最終確證臨床價值是抗腫瘤藥聯合治療臨床試驗設計的總體原則。聯合用藥的探索性試驗和確證性試驗在研究目標和設計等方面存在不同關注。

            (一)探索性試驗

            抗腫瘤藥聯合治療的探索性試驗階段,目標是探索聯合治療劑量(包括用藥時序)、潛在獲益人群并探索聯合治療是否有效、是否增效,為確定進入確證性試驗的聯合治療方案設計提供合理性依據。建議在探索試驗階段重點關注聯合治療的劑量探索設計、療效析因和受試者的風險控制。

            1.  劑量探索設計

            應依據已獲得的單藥臨床試驗數據評估 DDI 風險,結合單藥的安全性特征,設定聯合治療的起始劑量和劑量遞增設計。對于新藥A 聯合SOC 的情形,通??蛇x擇A 藥物單藥 RP2D 以下劑量(如1/2 RP2D)作為起始劑量與SOC聯合;對于兩種新藥A和B聯合的模式,通常在兩藥各自的 RP2D 劑量下選擇合適的起始劑量開展聯合探索,根據兩藥不同的安全性特征和安全窗范圍選擇劑量遞增策略,探索聯合治療的合理劑量。

            除聯合劑量外,建議關注擬聯合藥物的作用機制、PK/PD 及安全性特征,綜合考慮治療時序的合理性。

            2.  療效析因考慮

            聯合治療的核心評價點為聯合用藥的合理性,因此,療效析因是聯合治療評價的核心要素,析因設計的思路應貫穿抗腫瘤藥聯合治療開發的始終。在早期探索性試驗中就應特別關注聯合治療是否增效—可采用前瞻性小樣本隨機對照、歷史數據對照或真實世界數據等多種方式比對析因,提供聯合治療增效的證據。如 A+SOC 時,SOC 數據可來自于文獻或同期對照;A+B 時,建議進行 A+B vs A vs B,或 A+B vs A ( A 為 A 、B 中療效較高的單藥)以進行療效析因。探索性試驗可采用適應性設計,減少患者在藥效不理想隊列的暴露。

            在探索性試驗階段進行科學、合理的療效析因研究將有助于簡化確證性試驗的方案設計。例如,目標適應癥中A和B均新藥,前期已有充分數據顯示A和B的單藥療效均顯著低于SOC,但聯合治療療效可能優于 SOC,可能依據前期充分的療效析因試驗結果,接受A+B vs SOC 的確證性試驗設計,不設置A和/或B的單藥治療組。

            考慮我國當前實際研發環境,探索性試驗還應關注另一種情形:如計劃開發 A+B聯合治療模式,而A的同靶點產品單藥 A’在目標適應癥已獲批(如 A’已對比 SOC 優效獲批上市),則單藥 A 也應具備獨立成藥的能力。應當在探索性 試驗重點關注 A 的單藥成藥性以及聯合B的臨床價值,避免 A 因療效較差原因無法單藥成藥、通過聯合B優于SOC而獲批 A+B 的情況。

            3. 風險控制

            聯合治療可能增加受試者的風險,需特別關注臨床試驗的風險控制,建議針對聯合治療制定臨床試驗期間的風險控制計劃,及時更新研究者手冊等進行風險管理。

            依據擬聯合藥物的藥效學機制、靶點毒性/不良反應機制、藥物相互作用風險等背景,綜合評估聯合治療的可能安全性風險。在方案設計的入排標準、重要的聯合用藥風險的預防、識別、監測和干預等細節予以考慮,明確風險控制措施,并根據前期獲得的臨床試驗安全性數據在試驗方案和研究者手冊中不斷完善。

            (二)確證性試驗

            抗腫瘤藥聯合治療的確證性試驗階段,目標是確證聯合治療對于目標患者人群的獲益風險比大于標準治療并具有合理性。在開展聯合用藥的關鍵試驗前,建議申請人首先評估自身前期臨床試驗數據是否充分。

            1.  支持性數據的考慮

            在開展確證性試驗前,應具有相對充分的探索性臨床試驗數據支持聯合治療的劑量選擇、給藥時序和安全性。任何可能情況下,均推薦在目標適應癥/瘤種獲得聯合增效的臨床試驗數據。

            當不太可能在早期小樣本探索性試驗中獲得聯合用藥增效依據時,可以借鑒同一個瘤種相對晚期患者人群的獲益證據, 設計并開展相對早期患者人群的聯合治療試驗。例如,采用晚期非小細胞肺癌患者中獲得的聯合增效證據支持在可手術切除的非小細胞肺癌的輔助/新輔助治療中進行聯合研發。

            2.  試驗設計和獲益考慮

            經過評估,前期探索性臨床試驗數據支持進入確證性試驗的聯合治療,將依據前期療效析因試驗結果、目標適應癥當前的臨床實踐和同靶點藥的研發注冊進展,綜合考慮確證性試驗的方案設計,當前通常綜合國內醫學實踐和循證醫學證據的變化, 綜合考慮 SOC。針對當前常見的 A+SOC、A+B 和 A+B+SOC 三種常規模式有如下設計考慮:

            (1) A+SOC 模式

            A+SOC 是最常見的聯合治療模式。此情況下,通常在目標適應癥普遍接受的臨床終點(如OS)或廣泛采用的替代研究終點(如 PFS)上,A+SOC 對比SOC±安慰劑取得優效、證實臨床獲益以支持上市。

            (2) A+B 模式

            采用 A+B 模式( A、B 均非 SOC 時)時,根據同類藥品的研發注冊進度和前期試驗結果等因素綜合考慮確證性試驗的方案設計,當下有以下考慮:

            1 ) A+B 模式中A 的同類藥A’已在目標適應癥獲批

            如果在目標適應癥中,A 的同類藥品 A’已通過優效于 SOC 獲批上市,申請人開發 A+B 模式時,應參照“同類優、則需優”的原則,采用兩個隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial, RCT)(同步或序貫,A vs SOC,A+B vs A)、 三臂 RCT ( A+B vs A vs SOC) 或兩臂 RCT (A+B vs A’ ) 設 計(圖 1 )。

            由于 A 的同靶點產品A’對比 SOC 已確證優效,因此,無論采用兩個 RCT 或者三臂RCT 設計時,A均應確證療效優于 SOC,以避免A的療效無法優于SOC,而通過聯合治療的形式上市。

            如果 A’為目標適應癥當下最優選,在前期療效探索充分的基礎上,也可能接受 A+B vs A’的兩臂 RCT 設計進入關鍵試驗,A+B vs A’確證優效以支持聯合治療的臨床價值。

            如果目標適應癥中A 的同類藥物 A’通過等效或非劣于 SOC 獲批上市,則應有證據表明 A 的療效可以與 SOC 和/或已上市藥物 A’可比,避免 A 的療效劣于已上市 A’,而通過聯合治療的形式支持上市。


            圖片3.png


            圖 1 、A+B 模式中A 的同類藥A’已獲批的設計考量 2) A+B 模式中尚無 A/B 同類藥在目標適應癥獲批

            如果目標適應癥尚無 A/B 的同類藥獲批,建議綜合前期試驗 A+B vs SOC 的預期臨床獲益和 A/B 中較強單藥 A 的療效,考慮確證性試驗設計。

            如果前期試驗結果顯示 A/B 中較強單藥A具有較好的療效(如與SOC可比,設置A組預期不會損害受試者的獲益時),建議采用 A+B vs A vs SOC的三臂設計。此時證實A+B優于SOC、且 A+B 優于A時可支持 A+B 治療的臨床 價值及合理性。當 A+B 優于 SOC、A+B 顯示出對比A具有療效增加的趨勢但未達到統計學顯著性時,將基于目標適應癥中 A+B vs SOC 的臨床獲益是否顯著、 A+B 在目標適應癥人群的風險獲益特征等因素綜合考慮。

            在目標腫瘤適應癥發生率罕見、前期析因明確的情況下,或目標適應癥設置 A/B 單藥可能損害受試者獲益時(單藥療效較低)時,也可考慮 A+B vs SOC的模式進入確證性試驗。

            在難治的疾病背景下,前期析因證據顯示 A 具有明確的單藥成藥性,而 B 單藥成藥可能性很低,且A單藥有效性顯著優于SOC、且 A+B 優于A單藥時,在目標適應癥的確證性試驗中設置B將有損患者獲益。因此,在前期析因充分的情況下,可考慮采用A+B對比 A 的優效性對照設計進入確證性試驗。


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            圖 2、A+B 模式無同類藥獲批的設計考量 (3) A+B+SOC 模式

            通常情況下,三藥聯合的安全性風險大于兩藥聯合,因此,對于多藥聯合的設計,通常建議在探索性試驗中針對疾

            病的不同預后特征或生物標志物,明確具有臨床價值的聯合治療方案,選擇確實能從多藥物聯合治療中獲益的患者人群開展確證性試驗。

            采用此種聯合模式,常規建議在探索性試驗中確定 A+B+SOC與 A+ SOC 、B+SOC 和 SOC之間的關系。通常有如下的模式確證 A+B+SOC的臨床獲益:

            1 )  兩個 RCT (同步/序貫)

            可以考慮開展同期隨機對照試驗的方式,證實聯合治療的合理性,即同期或序貫開展 A+SOC vs SOC (A 為前期析 因試驗中主要的療效貢獻者),以及 A+B+SOC vs A+SOC 。此情況下,通常須證實 A+SOC 優于 A,且 A+B+SOC 優于 A+SOC 以確證 A+B+SOC 的臨床價值及處方合理性。

            2)  三臂 RCT

            前期研究結果表明,A+ B+SOC 增效,同時 A 是 A、B 中的主要療效貢獻者時,也可采用 A+B+SOC vs A+SOC vs SOC 三臂 RCT 模式。此情況下,在 A+B+SOC 優于 A+SOC ,且 A+SOC 優于 SOC 時可以證實聯合治療的臨床優勢及合理性。

            需注意的是,開發 A+B+SOC 模式時,當目標適應癥已有 A 的同靶點產品A’通過 A’+SOC vs SOC 確證優效時,也應參照 A+B 模式中“同類優、則需優”的原則,證實 A 的成藥性。前期療效析因充分基礎上,也可能接受 A+B+SOC vs A’+SOC 的優效設計。

            前期研究結果表明,A+SOC 和B+SOC 均顯著優于 SOC,且 A+B+SOC 可能進一步提高療效時。確證性臨床試驗可考慮 A+B+SOC vs A+ SOC vs B+SOC 的三臂 RCT 模式,通常 A+B+SOC 優于 A+SOC 和 B+SOC 可以支持聯合治療合理性

            (圖 3 )。

            圖片5.png


            圖 3、A+B+SOC 模式確證性試驗設計及獲益考慮

            A+B+SOC 的確證性試驗還可能存在其他的設計模式,當申請人設計非常規的創新設計時,建議與藥品審評中心溝通。

            (三)其他設計考慮

            設盲考慮:在聯合治療確證性試驗的方案設計中,建議參考試驗藥物的給藥方式等因素,考慮在 SOC 基礎上是否設置安慰劑對照,以提高試驗設計的嚴謹性。

            序貫檢驗考慮:涉及序貫檢驗時, 建議申請人合理設置檢驗順序并控制試驗的總體一類錯誤。多臂 RCT 設計時, 可以考慮適應性設計, 或設置無效期中分析以減少受試者在潛在療效較弱的對照組中的暴露。

            研究終點考慮:針對聯合給藥的探索性試驗,可通過 ORR 等替代終點指標獲得聯合增效的證據。針對確證性試驗,不論是多臂對照設計或是兩個 RCT 等試驗設計,原則上均應在目標腫瘤適應癥普遍接受的臨床終點(如 OS)或廣泛采用的替代研究終點(如 PFS)證實優效。

            SOC 的考慮:當前通常綜合國內醫學實踐和循證醫學證據的變化,綜合考慮 SOC。當 A+SOC 或 A+B+SOC,對試驗組所聯合的 SOC 進行調整時, 如刪除 SOC 的某個化療藥物組方、降低某藥的治療劑量或減少 SOC 的治療周期等措施,通常將試驗組減弱的 SOC 也視作標準 SOC,作為療效析因參照。

            特殊情況考慮:當目標適應癥為罕見惡性腫瘤/惡性腫瘤的罕見亞型,或現有治療手段十分有限、亟待新的有效治療突破現狀時,可綜合前期試驗結果和臨床需求,考慮確證性試驗設計和獲益考慮。通常情況下,聯合治療關鍵研究不接受單臂試驗設計。

            總結

            聯合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段。當前我國抗腫瘤新藥研發密集、同靶點產品臨床研發競爭集中,需要有臨床試驗設計相關技術指導原則以規范和促進研發。注重析因是本技術指導原則的核心之一,也是切實鼓勵強強聯合、為患者提供更具臨床價值的治療手段的重要措施。對罕見或現有治療獲益十分有限的惡性腫瘤,將基于聯合治療的臨床獲益和臨床需求考慮析因設計要求。對于本指導原則尚未涵蓋的抗腫瘤藥物聯合治療的復雜情形,鼓勵申請人與藥品審評中心溝通交流,共同促進抗腫瘤藥物開展科學有序的聯合治療。


            【聲明】

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