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          1. 阿爾茲海默癥新進展:利用血液診斷AD

            時間:2022-09-09  作者:泰和醫藥

            阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease,AD)是常見的神經退行性疾病,并且患病的人群也在一直增長。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征。當出現這些癥狀時,一般病情已十分嚴重。所以如果能通過簡單的檢測方法能在疾病的早期就能作出診斷,對預防和治療阿爾茨海默癥將大有幫助。


            202284日,來自美國著名出版社Wiley旗下的國際雜志Alzheimer's & Dementia》(最新影響因子16.655)上線了一篇名為“Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology”的開放性文章(Open Access),通訊作者是來自瑞典Karolinska學院醫學生物化學和生物物理學系的Roman A. Zubarev教授。Zubarev教授團隊利用蛋白質組學和其它先進的分子生物學工具發現了一種能通過血液分析從而診斷阿爾茲海默病的新方法??梢詾轭A防和治療早期阿爾茨海默癥帶來新的啟示。


            Zubarev教授團隊的研究是源自異天冬氨酸(isoAsp,Isoaspartate,這是一種由于自發脫酰胺Deamidation作用而在蛋白質中形成的破壞性氨基酸殘基。其中脫酰胺是指蛋白中氨的損失,這是蛋白質衰老的主要表現之一。異天冬氨酸(isoAsp)會破壞蛋白質結構,使其易于聚集。隨著脫酰胺基產物的積累,蛋白質分子就會失去其結構、功能和溶解度并開始聚集。


            Zubarev教授團隊在文章中提到了異天冬氨酸(IsoAsp)的形成和阿爾茨海默癥(AD)的isoAsp說,可以通過下1來進行說明:(1A異天冬氨酸(IsoAsp通過天冬酰胺Asn的脫酰胺化或天冬氨酸Asp殘基的異構化通過琥珀酰亞胺中間體形成,并通過L-異天冬氨酰甲基轉移酶(PIMT酶將其修復,該酶使用S-腺苷甲硫氨酸(SAM作為甲基供體將isoAsp甲基化,將其轉化為S-腺苷高半胱氨酸(SAH。甲基化isoAsp自發地失去一個甲醇分子,變成正常的L-天冬氨酸L-Asp(在≤25%的情況下)或再次變為異天冬氨酸(IsoAsp)。1B阿爾茨海默癥(AD)的isoAsp:腦中產生的β淀粉樣蛋白(肽和磷酸化taup-tau蛋白通過血腦屏障被清除,并由人血清白蛋白(HSA攜帶到腎臟和肝臟。在肝臟中修復自發脫酰胺的人血清白蛋白(HSA;修復失敗導致人血清白蛋白(HSA聚集,失去結合β淀粉樣蛋白(肽和磷酸化taup-tau的能力??巩愄於彼幔?/span>IsoAsp)抗體Ab去除脫酰胺人血清白蛋白(HSA,新合成的人血清白蛋白(HSA分子恢復體內平衡。由于修復不足和脫酰胺化人血清白蛋白(HSA的清除減少,β淀粉樣蛋白(肽和磷酸化taup-tau的清除減少導致它們在腦中積累,形成寡聚體,最終形成斑塊以及神經原纖維纏結,導致阿爾茨海默癥(AD)。詳細請見下1


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            1. 異天冬氨酸(IsoAsp形成和ADisoAsp。圖片來源:Alzheimer's & Dementia (2022). DOI: 10.1002/alz.12735

            基于以上的異天冬氨酸(IsoAsp形成和ADisoAsp。Zubarev教授團隊通過對人血清白蛋白HSAisoAsp分析的新方法,加強了isoAsp和阿爾茨海默癥(AD之間的聯系,其中HSA是血液中最豐富的血液蛋白,也是淀粉樣蛋白β和磷酸化taup-tau的主要載體。Zubarev教授團隊發現與對照組相比,AD血液中抗isoAsp抗體量減少P < 0.0001,HSAisoAsp水平升高P < 0.001,HSA聚集體增多P < 0.0001,游離水平升高P < 0.01。因此,通過檢測血液內HSA中的isoAsp水平和其它的指標,或許能對AD作出診斷。


            此外,Zubarev教授團隊還發現脫酰胺顯著降低了HSAp-tau結合的能力(P < 0.05)。以上的結果表明AD中存在清除p-tau的瓶頸,導致p-tau在大腦中的濃度增加并促進它們在那里的聚集。


            盡管對AD的研究充滿的波折,今年甚至爆出了關于機制文章涉嫌造假,但是各國的科學家和學者還在不斷努力探索,全力尋找預防和治療AD的正確之路。Zubarev教授團隊的工作,無疑對檢測診斷AD的工作提供的啟示。如果能用簡單的檢測手段能準確的在早期篩查出AD,無疑對該疾病治療和防止病情惡化是非常有幫助的。


            參考資料:

            [1]Jijing Wang, Cong Guo, Zhaowei Meng,et al. Testing the link between isoaspartate and Alzheimer's disease etiology, Alzheimer's & Dementia (2022). DOI: 10.1002/alz.12735. 網址鏈接:https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12735

            [2]生物谷:Alzhe & Demen:科學家開發出一種利用血液分析來診斷阿爾茲海默病的新方法。網址鏈接:https://news.bioon.com/article/64a2e3588207.html



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