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          1. 糖尿病藥物用于癡呆治療新進展

            時間:2022-09-19  作者:泰和醫藥

            以下文章來源于創藥網,作者梔子花


            在中國,隨著老齡化形勢日益嚴峻,糖尿病和認知功能障礙已成為影響我國老年人健康的嚴重疾病,給國家帶來了沉重的醫療負擔。目前,糖尿病和癡呆均進入全球前10大死因。糖尿病和認知功能障礙具有多種共同病理生理學機制,如糖尿病患者癡呆風險大、糖尿病發病越早未來癡呆風險越高、癡呆所致死亡在糖尿病患者中明顯上升等。在疾病治療中,癡呆如阿爾茨海默病藥物研發困難重重,糖尿病藥物或可為癡呆治療帶來新視角。


            概述


            在中國,隨著我國老齡化形勢日益嚴峻,2型糖尿?。═2D)和認知功能障礙已成為影響我國老年人健康的嚴重疾病,給國家帶來了沉重的醫療負擔。據最新調查,我國18歲及以上成人T2D患病率高達11.2%,其中70歲以上老年人群中更是高達28.8%。神經系統退行性疾病、心腦血管疾病、營養代謝障礙(特別是糖尿?。?、感染、外傷、腫瘤、藥物濫用等多種原因均可導致認知功能障礙。常見的認知障礙主要有輕度認知功能障礙(Mild cognitive impairment,MCI)和癡呆兩類。我國65歲以上人群中,癡呆和MCI的患病率分別為5.6%和20.8%。糖尿病和認知功能障礙具有多種共同病理生理學機制,人群研究也已證實糖尿病患者癡呆風險增加。


            2022年5月,世界衛生組織(WHO)發布了《2022世界衛生統計報告》(World Health Statistics 2022)。報告數據顯示,當前全球十大死因中,有7個是非傳染性疾?。▓D1)。從全球范圍死亡率變化來看,2000年到2019年,慢性呼吸系統疾病的年齡標化死亡率下降最大(37%),其次是心血管疾?。?7%)和癌癥(16%),但是糖尿病死亡卻略有增加(3%)。2019年高收入國家中絕大多數(87.8%)的死亡歸因于慢性非傳染性疾?。∟oninfectious chronic disease,NCDs),其中心臟病、癡呆和卒中是主要的死亡原因。


            糖尿病患癡呆風險高,認知功能受損明顯


            糖尿病患者癡呆風險大


            糖尿病是一種全身性疾病,表現為多個器官疾病,包括心臟、腎臟、肝臟、肺、視網膜、外周神經系統和中樞神經系統(CNS)。與其他系統的并發癥相比,糖尿病的CNS損傷被認為要晚得多,T1D和T2D均可誘導大腦異常變化。越來越多的證據表明,高血糖水平可導致循環、腎臟、肝臟、外周神經和免疫系統疾病。然而,糖尿病對認知功能的影響關注較少。認知功能障礙是糖尿病的常見并發癥和合并癥,有研究表明,糖尿病患者發生認知減退、認知障礙或癡呆的可能性是非糖尿病患者的1.5~2.0倍。相關研究顯示,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者血管性癡呆的風險增加1.38倍,阿爾茨海默?。ˋD)的風險增加0.39倍。此外,在對44714人進行的19項基于人群的研究中報告了類似的結果,MCI的風險增加0.21倍。兩項前瞻性隊列研究的薈萃分析顯示,與非糖尿病患者相比,糖尿病患者發生全因性癡呆的風險增加,而T2DM已被證明會增加MCI患者向癡呆的發展。


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            圖1:全球主要死亡原因(2000~2019)



            糖尿病發病越早,未來癡呆風險越高


            近日,JAMA雜志發表的一項研究表明,與70歲時仍無T2D的人群相比,已有10年及以上T2D病史的人群癡呆癥風險翻了一倍,且糖尿病發病越早,未來的癡呆癥風險就越高。這項分析基于英國白廳Ⅱ(Whitehall Ⅱ)前瞻性隊列研究開展,納入了1985~1988年期間招募的10095名受試者,這些受試者加入研究時年齡在35~55歲,接受隨訪直至2019年3月31日,期間定期接受了6次臨床檢查,此外,還關聯收集了他們的電子健康記錄。在中位時間長達32年的隨訪中,一共確診了1710例T2D(定義為空腹血糖≥126mg/dL或有相關診療服藥記錄)和639例癡呆癥病例。結果顯示,癡呆癥風險隨著糖尿病發病年齡的提前而增加。在針對社會人口統計因素、健康行為和健康相關指標進行調整后,70歲前,每提前5年得T2D,與癡呆癥風險顯著升高24%有關。此外,T2D患者的心血管合并癥也可能會增加癡呆癥風險。與單純糖尿病患者相比,合并中風患者的癡呆癥風險是前者2.17倍,那些合并患有中風、冠心病和心衰的人,癡呆癥風險更是單純糖尿病患者的近5倍??傮w而言,這項研究強調了糖尿病發病年齡和心血管合并癥對癡呆癥風險的重要影響。研究團隊認為,潛在機制的一個假設是,在糖尿病患者中,胰島素信號傳導受損,進而降低了大腦的葡萄糖利用,而腦代謝功能障礙是AD的主要驅動因素。另一個推測是,糖尿病病程較長的人也更多經歷過低血糖,后者也可能會增加癡呆癥的風險。


            糖尿病患者認知功能受損明顯


            從研究進展來看,1922年首次報告了糖尿病患者記憶、處理速度和算術能力的功能變化。20世紀80年代,有研究發現T2D患者的認知受損比年齡匹配的非糖尿病對照更嚴重。進一步研究表明,T2D患者的不同認知子域出現不同程度的損害。然而,在這些研究中很少檢查與認知功能變化相對應的神經病理異常。隨著神經影像學方法的發展,新出現的數據表明結構和微觀結構異常與T2D患者大腦中的特定認知功能障礙相關。在衰老背景下,T2D相關認知功能障礙(T2D-associated cognitive dysfunction,TDACD)患者中通常會檢測到整體腦萎縮和腦小血管損傷增加。有研究表明,T2D導致的腦容量損失是正常老化的3倍,這表明T2D會加速腦萎縮的趨勢。越來越多的功能磁共振成像證據表明,在T2D患者中經常檢測到白質(WM)化,WM變化的特征為高信號、完整性破壞和連通性降低。值得注意的是,右下額枕束和右下縱束WM纖維完整性的降低與伴有MCI的T2D患者的情景記憶和注意力功能受損相關。此外,T2D患者的前額葉皮質、海馬、海馬旁、杏仁核、腦島、扣帶回、尾狀核、丘腦和小腦的灰質(GM)也受到影響。GM異常被認為是T2D患者焦慮、抑郁和認知障礙的結構基礎。例如,近期的一項大型臨床隊列研究表明,糖尿病相關的認知功能下降是由GM中的神經退行性病變介導的,但與老年WM變化和AD標志物無關。綜上所述,這些研究表征了伴有認知障礙的T2D人群大腦的廣泛變化,但與認知狀態子域相關的腦區或神經網絡的特定變化需要進一步探索。當前,臨床前和臨床研究的證據支持胰島素抵抗、代謝和氧化還原障礙、腦微血管功能障礙、腸道菌群失調、金屬離子紊亂和淋巴功能障礙可能導致TDACD的觀點。


            癡呆所致死亡在糖尿病患者中上升明顯


            隨著糖尿病治療的進步,糖尿病傳統并發癥(包括大血管疾病以及微血管疾?。┴摀诘玫礁纳?。與此同時,隨著患者預期壽命的延長,另一些并發癥也相繼出現,且影響越來越明顯。其中,隨著血管疾病死亡率的下降(曾占糖尿病患者死亡的50%以上),癌癥和癡呆癥現已成為一些國家或地區糖尿病患者的主要死亡原因。在包括缺血性心臟疾病、中風、其他血管疾病、糖尿病相關癌癥、其他癌癥、癡呆癥、糖尿病、肝病、腎病、呼吸系統疾病、其他原因、受傷共計12類病因中,糖尿病患者有10類病因特異性死亡率下降,其中絕對降幅最大的是缺血性心臟病、中風和糖尿病直接死亡。然而,癡呆所導致的死亡在糖尿病患者中呈明顯上升趨勢(圖2)。



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            圖2:糖尿病患者和非糖尿病人群的特定病因死亡率的絕對變化(2001~2018)



            同時用于糖尿病和癡呆治療的在研藥物


            經檢索,當前同時用于糖尿病和癡呆(主要是AD)治療的在研藥物共計19個,其中上市藥物2個,均為糖尿病治療藥物GLP1受體激動劑。另外,分別有3個藥物處于Ⅲ期和Ⅱ期臨床研究階段,此外,還有多個藥物處于臨床前研究階段(表1)。


            司美格魯肽是一種GLP1類似物,與天然GLP1的氨基酸序列具有94%的同源性,能起到GLP1受體激動劑的作用。司美格魯肽由諾和諾德開發,2017年12月獲美國FDA批準上市。同樣是每周給藥一次,2019年司美格魯肽成功研發出了口服制劑。2021年4月,司美格魯肽在國內獲批上市,2021年底被納入醫保目錄。2020年12月16日,諾和諾德啟動口服司美格魯肽治療阿爾茨海默癥的Ⅲ期臨床。這一決定是在對來自臨床前模型、真實世界證據研究、大型心血管結果試驗數據的事后分析,以及與監管機構討論的GLP1數據進行評估之后做出的。


            動物研究強調了GLP1與AD相關的關鍵作用,包括改善記憶功能和減少磷酸tau蛋白積累。特別是司美格魯肽,已被證明可以減少可能影響認知和功能的神經炎癥。此外,來自真實世界證據支持GLP1治療后癡呆風險降低之間存在潛在關聯。在對諾和諾德進行的三項大型心血管結局試驗數據的事后分析中(LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6),這些試驗包括15820名2型糖尿病患者,中位隨訪時間為3.6年,總數47人被確定患有癡呆癥,其中32人服用安慰劑,15人服用GLP1(利拉魯肽或司美格魯肽)。結果顯示,服用GLP1的患者癡呆癥的發生率在統計學上顯著降低了53%。2021年11月10日,諾和諾德在國內啟動司美格魯肽口服片劑用于早期AD的Ⅲ期臨床EVOKE plus研究。利拉魯肽是一種人工合成的GLP1類似物,于2009年正式上市,應用于T2D的治療。Watson等通過臨床試驗證明利拉魯肽對AD患者具有保護作用。2019年開展的一項隨機對照試驗研究方案用于評價利拉魯肽治療12個月后對腦葡萄糖代謝率的變化。如果該試驗成功,代表著利拉魯肽可能是AD治療的一個突破性進展,對阿爾茨海默病的臨床治療產生積極影響。



            表1:同時用于糖尿病和癡呆治療的在研藥物管線


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