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          1. 異體CAR-T療法逐漸靠岸

            時間:2022-09-19  作者:泰和醫藥

            本文轉載自藥聞窗,作者東風

            異體CAR-T療法逐漸靠岸


            01 CAR-T的概念


            CAR-T是一種能夠表達CAR的T細胞,全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。T淋巴細胞在腫瘤的免疫應答中収揮重要作用,對腫瘤細胞具有極強的殺傷力。正常的T細胞収揮功能需要識別靶細胞表面的主要組織相容性復合物(MHC),腫瘤細胞能夠降低表面MHC的表達從而逃脫T細胞的識別。



            圖1  CAR-T細胞的作用機制


             

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            CAR(Chimeric Antigen Receptor)是嵌合抗原受體,能夠以非MHC限制性方式識別腫瘤細胞表面的抗原。CAR的組成是一個單鏈抗體(可特異性識別腫瘤細胞表面抗原),跨膜區(保證單鏈抗體在T細胞表面表達),共刺激信號片段(保證CAR-T細胞長期擴增活性,如CD28和CD137),還有T細胞激活片段CD3-ζ(保證信號傳導激活T細胞)。


            圖2  CAR的結構

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            CAR通過體外轉染技術轉到患者的T細胞內,使患者的T細胞表達CAR形成CAR-T細胞。經過改造后的T細胞能夠非MHC依賴的特異性識別腫瘤表面相關抗原,同時保證處于激活擴增狀態,長期對腫瘤細胞產生殺傷,從而達到抑制腫瘤生長、殺傷腫瘤的目的。

             


            02 “異體”CAR-T的崛起



            2018年8月,一位名叫蕾拉剛滿“百天”的英國女嬰被診斷為急性淋巴細胞白血病,對嬰兒來說這種疾病相當難治療。



            很快,醫生就開始對蕾拉進行了化療和骨髓移植,但可惜的是,僅僅7周后這些傳統治療手段就被宣告無效。當醫生也束手無策時,一種新型的“基因編輯”細胞療法成為突破口。



            在女孩父母的支持下,醫院開始采用由德國生物技術公司Cellectis所開創的全新細胞療法,其核心是將抗癌基因插入健康的捐贈者T細胞中,從而生成CAR-T細胞,并注入患者身體中。正是這5000萬個被基因編輯過的細胞收到了奇效,癌細胞被全面抑制,很快醫生就再次進行了骨髓移植以確保根除疾病。



            蕾拉正是全球第一位由“異體”CAR-T療法治愈的癌癥患者,治愈她的是Cellectis公司的UCART19產品。由于注入她體內的細胞來自健康的捐贈者,這也讓市場看到了同種異體CAR-T療法全面推廣的可能性。



            “異體”CAR-T療法相當于一種“通用型”的CAR-T技術。捐獻蕾拉細胞的是一位素未相識的美國志愿者,科學家經過三次基因修改后,讓其成功化身為通用型CAR-T細胞。



            03 同種異體CAR-T能夠解決自體CAR-T臨床應用中的問題

             

             

            自體CAR-T(autologous CAR-T)不是常規意義上的藥品,而是一種個性化治療技術,需要病人自身的T細胞在體外轉導-擴增-回輸,病人等待治療的時間長達3星期,而且部分病人不能產生合格的 T 細胞導致治療無法進行。



            異體CAR-T(allogeneic CAR-T),也即通用型CAR-T,對來自健康捐贈者的T細胞進行改造。其生產成本更低,可靈活、多次給藥,使用、分發和存儲方式與抗體藥物類似。



            圖3  自體和異體CAR-T治療流程對比

             

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            表1  異體CAR-T使用上的優點

             

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            異體CAR-T作為外源細胞,最大的問題就是排異:異體CAR-T細胞上的TCR會識別接受者體內的異體抗原從而引發移植物抗宿主?。℅vHD),異體CAR-T細胞上的HLA表達會引起宿主免疫細胞排斥反應(HvG)。因此,使用基因編輯工具敲除異體T細胞上的TCR、MHC I以及相關信號通路基因,從而防止異體CAR-T與宿主之間的排斥反應,是實現異體CAR-T的關鍵。



            圖4 常見異體CAR-T改造技術

             

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            1案例1:CRISPR/Cas9 改造異體CAR-T

             

             

            CRISPR Therapeutics是異體CAR-T領域領軍公司,由諾獎得主Emmanuelle創辦,主要對供體T細胞進行了三項修改:


            1)使用CRISPR/Cas9將CAR插入TRAC位點以得到更安全、更一致的產物;


            2)敲除TCR降低GvHD風險;


            3)敲除MHC I降低宿主T細胞對異體CAR-T的排斥,提高持久性。



            圖5  CTX110結構

             

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            CTX110為CRISPR旗下進度最快的異體CAR-T產品,靶向CD19,其治療復發難治DLBCL的I期臨床試驗結果優異:26例病人,在劑量超過108個細胞治療的患者中達到58%的ORR和38%的CR;治療6個月后,CR為21%,最長緩解時間超過18個月。

             


            2案例2:靶向CD19的異體CAR-T(PBCAR0191)

             

             

            PBCAR0191是Precision BioSciences研發的首款異體CAR-T產品,利用ARCUS技術敲除異體CAR-T細胞中編碼TCR的基因,以避免移植物抗宿主病,同時利用AAV轉入靶向CD19的CAR,插入ARCUS編輯位點,用于殺傷CD19+的腫瘤細胞。



            圖6  PBCAR0191設計方案



             

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            2022年6月8日,Precision BioSciences公布了PBCAR0191最新的臨床試驗結果。對兩個隊列的分析結果顯示,截至2022年5月31日,共有11名CD19 CAR-T復發B-NHL患者可進行評估,第28天ORR達到100%(11/11),其中8例(73%)患者達到CR,6名可評估的患者中3例( 50% )患者DoR超過6個月,11例患者中仍有6例(55%)持續響應。一例達到CR的患者維持時間已超過18個月。在New Cohort的5例可評估患者中,ORR為100%,CR為100%,一例患者死亡,其余4例仍維持CR狀態。



            圖7  PBCAR0191臨床I期試驗療效數據

             

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            3案例3:亙喜生物的TruUCAR異體CAR-T技術

             

             

            亙喜生物的TruUCAR技術利用CRISPR/Cas9敲除TRAC,裝載了靶向T細胞和NK細胞以及腫瘤細胞的雙靶向CAR。



            圖8  亙喜生物TruUCAR技術



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            AACR2021上,亙喜生物公布了CD7異體CAR-T產品GC027治療復發難治急性T-ALL成人患者數據。截至2021年2月4日的最新數據,所有患者均接受了單次GC027的輸注,高中低三組劑量組(0.6/1.0/1.5×107細胞/公斤)的全部6名受試者均達到CR,其中5名患者達到了MRD-CR(83%);安全性良好且未觀察ICANS或GvHD發生,所有患者都出現了3級及以上的CRS,但均得到有效控制。

             

            4案例4:科濟藥業的THANK-uCART異體CAR-T技術

             

             

            為了避免宿主T細胞對異體CAR-T細胞的排異,通常會敲除β2M基因。但缺乏β2M基因的異體CAR-T細胞又會被宿主的NK細胞排異,導致其增殖和持久性降低??茲帢I將識別NK細胞表面蛋白(NKG2A)的CAR裝載到了異體CAR-T細胞上,以阻止宿主NK細胞的攻擊,也即THANK(Target to Hinder The Attack of NK cell)-uCART技術。臨床前數據顯示,在NK細胞存在的情況下,THANK-uCART細胞比TCR/β2M雙敲除的異體CAR-T細胞的存活和增殖能力更強。



            圖9  THANK-uCART異體CAR-T技術

             

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            5案例5:傳奇生物的非基因編輯的異體CAR-T技術

             

             

            目前大多數異體CAR-T療法都利用了基因編輯技術敲除引發免疫排斥反應的蛋白,但也存在尚不明確的潛在風險,包括基因編輯工具的脫靶效應和潛在染色體異常等。



            傳奇生物LUCAR異體CAR-T技術共表達CAR和一種細胞內與TCR亞基結合的蛋白,該蛋白與TCR的α和β亞基結合之后阻礙正常TCR復合體的形成,從而阻斷內源性TCR信號的轉導。這種策略不需要對細胞進行基因編輯,而且阻斷內源性TCR信號的蛋白可以由攜帶CAR轉基因的病毒載體同步表達,僅產出TCR或CAR單陽性的CAR-T細胞減少了CAR-T療法的生產步驟。



            利用LUCAR平臺開發的CD20異體CAR-T療法LUCAR-20S已經進入I期臨床試驗。目前已經有5名復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者接受給藥,其中3名患者(60%)獲得部分緩解,尚未發現劑量限制毒性。



            圖10  傳奇生物LUCAR-T技術

             

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            04異體CAR-T研究進展

             

             

            國內外有多家公司正在積極研發異體CAR-T,大部分從已得到驗證的血液瘤靶點CD19開始研發,目前公布的異體CAR-T臨床試驗結果中,未報告移植物抗宿主病,安全性得到驗證。



            除了安全性問題之外,異體CAR-T產品最關鍵的難點在于避免宿主免疫系統的識別和清除,提升CAR-T細胞持久性,從而維持長期療效。各公司的異體CAR-T研發策略存在差別,并可能最終導致產品效果產生差異。



            美國進度最快的異體CAR-T產品是CRISPR公司研發的CTX110,已進入關鍵性臨床;中國進度最快的異體CAR-T產品是北恒生物研發的CT103A,已于今年3月獲批IND,異體CAR-T漸行漸近。



            表2  異體CAR-T的研究進展

             

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            需要注意的是,異體CAR-T的排斥問題仍未得到完全解決,因此療效持久性仍待觀察。




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