<form id="juoqa"><th id="juoqa"></th></form>
<sub id="juoqa"><address id="juoqa"><div id="juoqa"></div></address></sub>
  • <form id="juoqa"></form>
      1. <em id="juoqa"><span id="juoqa"></span></em>
          <nav id="juoqa"></nav>
          <sub id="juoqa"></sub>

          1. 《復方藥物臨床試驗技術指導原則(征求意見稿》

            時間:2022-09-30  作者:泰和醫藥

            一、背景和目的


            復方藥物是指含有兩種或兩種以上已知活性成份的藥物。與單藥治療相比,復方藥物應具有明顯的臨床優勢。


            復方藥物的明顯臨床優勢具體包括:①經單藥治療效果不佳的患者,使用復方藥物可提高療效,或在提高療效的同時能夠更快速的起效。②由于復方藥物中一種活性成份可抵消另一種活性成份的不良反應,或復方中活性成份的劑量低于其單藥治療的標準劑量,因此可提高復方藥物的安全性。③對于需要接受兩種或兩種以上單藥聯合治療、并經聯合治療病情得到充分控制的患者,復方藥物可作為聯合用藥的替代治療,進而改善依從性。


            本指導原則旨在為開發新復方藥物的臨床試驗提供技術建議。在應用本指導原則時,還應同時參考國際人用藥品注冊技術協調會(The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH)和其他相關技術指導原則。


            本指導原則僅代表當前建議,將基于科學研究進展進一步更新。如有本指導原則未涵蓋的情形,應與監管機構溝通交流。


            二、適用范圍


            本指導原則主要適用于化學藥品,其一般原則也適用于治療用生物制品。在體內分解為兩種或以上活性成份的藥物研發也可參考本指導原則。本指導原則不適用于中藥復方藥物以及由維生素、微量元素和礦物質組成的復方藥物。


            三、組方合理性的整體考慮


            組成復方藥物的單藥應為已知活性成份,應有充分的臨床試驗數據證實各單藥的有效性和安全性,且各單藥應是相同作用機制藥物中基于臨床試驗和/或臨床實踐應用中廣泛確認的主流藥物。通常,組成復方藥物的各活性成份對療效和/或安全性均具有一定的貢獻。某些情況下,復方藥物的某一種活性成份本身對目標適應癥沒有或只有很低的療效,但其可通過能夠改善其他活性成份的藥代動力學特征或抑制影響藥物療效的其他因素等,來提高其他活性成份的療效。例如,含左旋多巴和卡比多巴的復方藥物(卡比多巴為PK增強劑)、抗菌藥物與酶抑制劑組成的復方藥物。


            應評估復方藥物的組方合理性,從各單藥的作用機制(例如作用機制具有互補性)、藥物相互作用、給藥方案(例如給藥頻率)等方面進行論證。應充分了解復方藥物中各單藥成份的藥代動力學特征和安全有效性,以及聯合用藥的普遍性(聯合用藥的支持性研究文獻數據和/或參考臨床診療指南中對聯合用藥的推薦),在此基礎上,充分評估組成復方藥物的合理性和必要性。如果用不同適應癥的各單藥成份組成復方開發新的目標適應癥,需提供充分的合理性和必要性依據。不鼓勵將治療不相關疾病的活性成份組合成復方藥物。


            應預先評估復方藥物治療相對于單藥治療的潛在臨床優勢。例如,預期復方藥物能夠通過增強療效和/或提高安全性來改善獲益-風險比。僅基于減少服藥片數尚不足證明復方藥物的明顯臨床優勢。應證明復方藥物的優點大于其潛在缺點(例如增加或加重不良反應、不方便個體化調整劑量)。


            四、臨床證據的整體考慮


            應確證復方藥物治療相對于單藥治療的明顯臨床優勢。證明復方藥物中各活性成份對療效和/或安全性的貢獻、以及復方藥物通過增強療效和/或提高安全性改善獲益-風險比。


            申報上市時可提供的臨床證據包括:復方藥物的臨床試驗和/或聯合用藥的臨床試驗、或臨床試驗結合文獻數據。應提供充分的PK、PD和療效/安全性研究數據,以支持對復方藥物的各種劑量規格進行評價。如果提交的證據是聯合用藥的臨床試驗,還需通過復方與單藥聯合用藥的生物利用度比較研究證明聯合用藥與復方藥物具有相似的藥代動力學特征,以提供聯合用藥與復方藥物的橋接證據。對于局部給藥局部起效藥物組成的復方藥物,則還應遵循局部給藥局部起效藥物臨床試驗相關指導原則。


            五、臨床試驗設計的考慮


            復方藥物的適應癥定位通常包括三種:①使用復方中一種單藥(或兩種藥物)治療效果不足的患者的加載治療;②用于接受兩種或以上單藥聯合治療后病情得到充分控制的患者,作為聯合用藥的替代治療;③既往未曾使用復方中任何一種單藥治療的患者的初始治療。


            (一)加載治療


            1、藥物相互作用研究(DDI)


            通常應進行活性成份之間的藥物相互作用研究,除非通過其他證據(來自體外試驗數據、對相互作用機制的認識或其他已發表的臨床試驗數據)確定復方藥物中各活性成份之間是否存在藥代動力學相互作用。如果確定聯合用藥對臨床安全性沒有重要影響,則可豁免各活性成份之間的DDI研究。


            在某些情況下,復方藥物可能對其他合并用藥的藥代動力學產生潛在影響,應對是否開展復方藥物與其他合并用藥的人體DDI研究進行論證,特別是如果復方藥物中含有PK增強劑(例如代謝酶或轉運體的抑制劑/誘導劑)時。


            特殊人群(腎功能損害患者、老年人等)聯合用藥時的潛在藥物相互作用也應予以關注??稍诏熜?安全性研究中使用群體PK數據進行分析。如果體外研究和/或臨床數據證實無PK相互作用,則可豁免在特殊人群中開展專門的DDI研究或群體PK分析。


            2、藥效學研究/探索性試驗


            藥效學數據有助于了解復方藥物中活性成份之間的藥效學相互影響,并可為復方藥物的劑量選擇、配比組成提供依據。


            采用析因設計試驗可證明復方藥物不同活性成份之間是否存在附加效應或協同效應。當單一活性成份存在多個有效劑量水平時,析因設計可同時比較不同劑量單藥和不同配比的組方和各單藥、安慰劑的療效和安全性。以藥效學指標為終點的析因設計研究(包括單藥的所有有效劑量組),可提供劑量探索數據。通常,應基于析因設計,對多個劑量水平進行充分探索后,根據試驗結果,選擇合理配比和劑量的組方進行確證性臨床試驗。


            如果復方藥物采用單藥已經批準的治療劑量組合,應提供充分證據說明復方藥物的配比和劑量選擇的合理性。


            3、確證性臨床試驗


            確證性臨床試驗需在復方藥物中單藥成份治療效果不足的患者中,開展優效性設計的隨機對照臨床試驗,以證明復方與單藥相比具有更佳的療效。例如,通常采用加載試驗設計:A單藥治療效果不足的患者,可隨機接受AB復方藥物(或A+B聯合用藥)、A單藥治療。如果有臨床合理性依據的情況下,也可將AB復方藥物僅與A或B進行比較,但AB復方藥物的適應癥僅限于A或B治療效果不足的患者。對于三個活性成份組成的復方藥物,需證明復方與其中兩個活性成份聯合用藥或它們組成的復方比較,具有更佳的療效。


            在某些治療領域,可能需要將復方藥物與現有標準治療進行比較,或這樣做更可取。例如,該標準治療藥品通常與A或B屬于相同的治療類別并具有相似的性能,并應根據相關臨床指南進行論證。


            如果目標適應癥人群為慢性疾病需長期給藥,應提供聯合用藥或復方藥物的長期安全性數據,用于支持申報上市,申報資料應提供真實可靠且可用于評價的數據。


            對于試驗設計的其他考慮,如療效終點和研究周期等,應參考相關指導原則。


            (二)初始治療


            1、藥物相互作用研究(DDI)、藥效學研究/探索性研究


            參見“加載治療”適應癥的相應內容。


            2、確證性臨床試驗


            初始治療指立即給予患者復方藥物進行治療,而不是根據治療效果逐步個性化添加另一種活性成份。應預先評估并確定合適的初始治療目標人群。


            初始治療的確證性臨床試驗的具體設計取決于復方的立題和治療目標,需證明復方相對于單藥治療,能獲得更好的療效或安全性。對照組根據試驗設計確定,可能是安慰劑或單藥治療或聯合用藥。關于長期用藥的安全性數據參見“加載治療”適應癥的相應內容。


            (1)復方提高有效性


            1)復方中各活性成份都具有療效


            通常需要進行隨機對照臨床試驗,證明復方藥物在預先設定時間點上的臨床結局具有優效性,且安全性特征可接受。通??刹捎闷叫薪M設計,例如,A+B對比A、B的隨機、平行對照試驗設計。有時可增加安慰劑對照組。

             

            在某些情況下(例如高血壓),復方用于初始治療還可更快實現預期治療效果,需通過臨床試驗證明。


            2)復方含一種PK增強劑


            如果復方中擬加入一種已知活性成份的PK增強劑,則試驗設計參照上述“1)”項要求。在這種情況下,如果基于體外、臨床前研究和/或PK、PD數據有合理的依據,在隨機對照臨床試驗中應以已知活性成份藥品為陽性對照,而不需設置PK增強劑組。


            3)復方的活性成份之間存在協同效應


            如果一種(或多種)活性成份本身對目標適應癥沒有或只有很低的療效,但充分的機制研究數據(例如使用生物標志物)提示其與其他活性成份之間存在協同效應。機制研究數據(例如體外數據)、臨床前研究和人體PD數據可能提示復方可增強療效。在這種情況下,仍需要證明與對目標適應癥有確切療效的單藥成份相比,復方藥物可增強療效。


            (2)復方改善安全性


            如果復方藥物的治療目標是改善安全性,應進行隨機對照臨床試驗,證明復方藥物與單藥治療相比具有更好的安全性/耐受性。隨機對照臨床試驗的主要終點應是預先明確定義的不良反應,同時還需要證明復方藥物與單藥治療相比療效不降低。


            例如,如果組成復方藥物的某個活性成份劑量低于其單藥治療的適宜劑量,應將復方藥物與單藥治療的適宜劑量進行比較。又如,復方中的一種活性成份可抵消或改善其他活性成份引起的某種不良反應。如果體外實驗數據、臨床前數據和/或人體藥效學數據表明,可提高安全性的活性成份本身對目標適應癥沒有療效,在隨機對照臨床試驗中不需設置該活性成份組。 


            (3)單藥治療不符合倫理的情形


            在人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)或某些抗感染領域,單藥治療效果不足或可能導致耐藥性的快速發生,故將單藥治療設為對照組是不合適或不符合倫理的。在這種情況下,確證性研究應將新的復方藥物與現有的復方藥物或標準聯合療法進行比較,證明新的復方藥物與現有的復方藥物或標準聯合療法相比,具有相似(非劣效)或更好的療效/安全性。

             

             

            主要參考文獻

            1. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP). Guideline on clinical development of fixed combination medicinal products. 1 October 2017.

            2. European Medicines Agency,Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension. 1 January 2017.

            3. FDA,Hypertension: Developing Fixed-Combination Drug Products for Treatment Guidance for Industry(2018).


            【聲明】

            本文轉載自國家藥品監督管理局藥品審評中心。本站所有發表文章系出于傳遞更多信息之目的,本站只提供參考并不構成任何投資、應用及治療方案建議。如需獲得治療方案指導,請前往正規醫院就診。如不希望被轉載的媒體及個人可與我們聯系,我們立即進行刪除處理,本站擁有對此聲明的最終解釋權。

            聯系郵箱:min.wang@thxysw.com




            ?泰和(山東)生物醫藥科技股份有限公司版權所有

            魯ICP備2022001247號-1

            website

            精品人伦一区二区三区网曝门,99热在线只有精品,国产毛1卡2卡3卡4卡免费观看,久久精品欧美人妻丝袜一区三区,亚洲xx综合好看站芊芊 日韩欧美性爱视频免费在线乱码 亚洲一区波多野结衣在线 无码专区中文字幕人妻系列 97午夜人人操人人看人人上 久久精品国产免费高清 国产精品亚洲精品第—区 在线午夜国产视频 亚洲性无码av 日本大胆欧美人术艺术照片 亚洲乱理伦片在线观看