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          1. 風險關于公開征求《新藥獲益-評估技術指導原則》意見的通知

            時間:2022-11-15  作者:泰和醫藥

            一、獲益-風險評估概述


            (一)概念


            獲益是與藥物相關、對目標人群產生的任何預期有益影響,例如消除現有疾病狀態(如治愈肺結核)、預防負面的健康后果(如預防心腦血管事件)、提高用藥便利性或依從性等。風險是指與藥物相關的不良事件和其他不利影響,如對患者健康、公共衛生或環境的不良影響。獲益-風險評估是根據藥物顯示的獲益與風險,針對擬定適應癥判定其預期獲益是否大于潛在風險,并做出決策。


            (二)監管背景


            獲益-風險評估貫穿于藥物的全生命周期中,是藥物臨床研發、上市注冊和上市后監管決策的重要步驟。


            藥物臨床研發中獲益-風險評估計劃的目標是通過科學合理的設計,減少獲益-風險評估重要的不確定性,建立完整的獲益-風險概貌,指導藥物研發。


            作為上市申請資料的一部分,申請人需提交 “藥物獲益和風險的總結,包括在說明書規定的條件下獲益超過風險的依據”,可參考 ICH M4(R2)指導原則。藥物的獲益-風險評估是監管決策中的關鍵過程,最終決定其是否被批準。獲益-風險評估需綜合申請人提交的安全性和有效性證據,以及其他因素,包括疾病的性質和嚴重程度,現有治療選擇和臨 床需求,以及必要的風險管理工具。權衡“獲益”與“風險”主 要是比較有利和不利影響,并說明如何受到不確定性的影響。通常根據大量復雜數據對可能實際使用該藥患者的預期獲 益和潛在風險做出決定。必須確保批準的藥物在其說明書規 定或建議的條件下安全、有效,在擬申請的適應癥中藥物的 獲益超過風險,方可獲準上市。


            藥物獲益與風險的評估,由于是不同維度、不同指標間 結果的比較,常常難以通過直接對比得出結論。為提高審評 決策的可預測性、一致性、透明度和清晰度,有必要制定定 性、結構化的“獲益-風險評估框架”,提供獲益-風險評估中 的關鍵問題、證據和不確定性信息,清晰反映藥物監管決策 的獲益-風險評估的過程,以及做出批準藥物上市決定的理由。


            本指導原則闡明了如何在上市申請中呈現藥物的獲益和風險信息,上市申請中獲益-風險評估的框架、重要考慮要素,以及申請人如何通過藥物研發的設計和實施,為獲益- 風險評估提供信息等。本指導原則適用于化學藥物和治療用生物制品臨床研發和上市申請的獲益-風險評估,上市后獲益-風險評估具體請參考相關指導原則。


            本指導原則僅代表藥物監管機構當前的觀點和認識,不具有強制性的法律約束力。隨著科學研究的進展,本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。


            應用本指導原則時,還請同時參考藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)、國際人用藥物注冊技術協調會(ICH)和其他國內外已發布的相關指導原則。


            二、獲益-風險評估總體考慮


            1.當藥物具有臨床意義的獲益,并且該藥物的安全性特征良好,且未發現嚴重的安全性風險時,可直接評估新藥的獲益-風險。在確認或預期存在潛在嚴重安全風險的情況下, 如威脅生命或與有臨床意義的發病率相關的風險,獲益-風險評估具有挑戰性。這種情況下,需要確認藥物的獲益和風險被充分描述,對藥物獲益-風險特征做出合理的判斷,如果該藥物獲得批準,對適應癥人群的獲益應超過風險。因此需要對現有證據進行全面評估,綜合考慮一系列復雜因素,包括疾病嚴重程度、患者人群和現有治療選擇。


            當預期存在嚴重風險的情況下,某些結果可能支持有利的藥物獲益-風險評估,從而支持批準。例如,如果藥物對嚴重或危及生命疾病的最重要臨床結局,存在直接和有意義的獲益,該藥即具有有利的獲益-風險特征?;虼_定該藥物相對于現有治療具有特定的重要優勢(例如,對現有治療無效的患者有效,或治療當前療法未解決的重要臨床結局)。這種情況下,即使得到有利的獲益-風險評估結論,可能還需要證明,在上市后采取適當措施將風險控制在可接受的水平。


            2.適應癥的治療背景,包括藥物預防、治療或診斷疾病的性質和嚴重程度,以及患者目前的臨床需求。治療背景是評估藥物獲益是否大于相關嚴重風險時重要的信息;如新藥擬申請適應癥無可用治療選擇,或新藥較現有治療有明顯優勢時,可能能接受更大的風險。當新藥擬申請適應癥有其他風險更小的治療選擇,或用于健康人群的預防性藥物,對潛在嚴重風險的接受程度可能較低。


            3.上市申請提交的證據,可提供藥物的獲益和風險信息, 主要來源包括臨床數據、非臨床數據、患者體驗數據、產品 質量信息和流行病學數據。


            4.通過良好的臨床試驗設計和實施,可減少藥物獲益和風險中的不確定性,但監管決策時,現有證據中的一些不確定性是不可避免的,例如,罕見嚴重不良事件的發生頻率或藥物的長期療效。對于這種不確定性,監管機構綜合考慮, 科學評估藥物的獲益是否超過風險,對于不確定性是否需要額外的風險控制措施。例如上市前或上市后進行額外的臨床試驗,進一步明確藥物的安全性、有效性和劑量反應特征; 額外的藥物質量信息;上市后觀察性研究或加強藥物警戒; 在說明書中規定使用限制條件;或風險管理計劃。用于治療嚴重疾病且存在未滿足臨床需求的藥物,批準時可能會接受 獲益或風險更大的不確定性。如用于治療非嚴重疾病的藥物, 已有其他治療選擇時,則難以接受同樣大的獲益或風險的不 確定性。


            5.收集患者的意見有助于確定未滿足的患者需求,確定目標患者群體,同時可為研究終點的臨床相關性評估提供信息等,具體評估請參考《以患者為中心的臨床試驗獲益-風險評估技術指導原則》。


            三、上市申請的獲益-風險評估


            (一)獲益-風險評估框架


            新藥上市申請和溝通交流中建議使用獲益-風險評估框架進行評估。獲益-風險評估框架作為一種相對結構化的定性方法,包括了獲益-風險評估中的重要考慮因素、支持性證據和不確定性。如果藥物申請多個適應癥,建議考慮分開對每個擬申請適應癥單獨進行獲益-風險評估。


            獲益-風險評估框架主要包括以下內容:

            1、治療背景:包括藥物擬治療疾病背景、現有治療選擇,及其支持性證據、不確定性、以及結論。

            2、獲益:對目標人群產生的有益影響,及其支持性證據、不確定性、以及結論。

            3、風險和風險管理:藥物相關的不良事件及其他不利的影響及其支持性證據、針對風險提出的應對措施、不確定性、以及結論。

            4、獲益-風險結論:在當前治療背景下,綜述藥物獲益和風險的支持性證據以及不確定性、風險管理計劃、支持監管決策的理由。

            可考慮將最重要的獲益與重要潛在風險同時在圖表或表格中展示。應注意提供完整、平衡、易解釋的獲益和風險情況,例如應確保包括所有重要的獲益和風險結果。


            (二)重要考慮要素


            1.治療背景


            (1)擬治療疾病背景


            ●適應癥:預期臨床用途(治療、預防、診斷的疾?。?、目標適應癥人群、擬治療疾病目標(治愈、緩解等);


            ●與目標適應癥人群最相關或對目標適應癥人群影響最大的疾病信息(如發病率、持續時間、患病率、死亡率、與健康有關的生活質量、亞組人群臨床結局和嚴重程度的重要差異);


            ●擬治療疾病對社會和公共衛生的影響(如感染性疾病的預防和控制不良的影響)。


            (2)現有治療選擇


            ●針對擬治療疾病目前已批準的藥物治療方案和標準治療,包括其有效性、安全性、耐受性、依從性和其他局限性(如對治療無反應或不耐受的亞組);


            ●用于目標適應癥人群其他干預措施的有效性和安全性, 例如超說明書用藥或其他非藥物干預措施(如醫療操作、外科手術、飲食調整、物理治療等);


            在有效性、安全性、耐受性、依從性、現有治療負擔方面對新的治療藥物的臨床需求等;


            如不同地區現有治療選擇存在重大差異,應進行說明; 如目標適應癥人群無有效治療藥物,也應進行說明。


            2.獲益


            用于獲益-風險評估的、代表對目標人群產生有益影響的主要獲益的數據總結。通常,包括主要療效指標以及其他與臨床相關的重要次要指標。獲益并不局限于療效(例如,特定情況下依從性的提高也可能是獲益)。


            (1)臨床試驗的優勢和缺陷,包括試驗設計,及其對評價藥物有效性的潛在影響;


            (2)終點指標與臨床結局的相關性:評估或預測患者重要臨床結局的能力;如使用替代終點,應說明替代終點預測臨床獲益的能力以及該預期的依據。


            (3)臨床獲益包括但不限于:


            ●療效的性質(如延長生存期、治愈/改善疾病、嚴重臨床結局的減少、緩解癥狀、癥狀獲益的相關性、提高患者依從性、改善功能或生活質量、預防疾病進展、預防傳染?。?。


            ●療效的大小和統計不確定性的估計(如置信區間)。 如研究人群與對照人群療效的差異程度,以及特定大小獲益的臨床重要性。比如,對二分類變量,可包括絕對差異和相對差異(例如,如果研究藥物的應答率為20%,對照組為10%,絕對差異為 10%,研究藥物相對于對照藥升高了 100%); 對于連續變量,可包括評估的背景、基線水平、療效評估時間點的水平,有臨床意義的變化值。


            ●臨床試驗人群中治療效果的分布(如即使總人群的平均療效一般,但存在更實質性的獲益亞組患者,如長期生存或癥狀顯著改善,或是否在亞組人群中表現出治療效果缺乏);


            ●治療時間進程(如起效時間)和療效持續時間;


            ●與其他治療方案聯用時,可確認的由該藥物產生的獲益;


            ●主要獲益的變異性,如按年齡、性別、種族、器官功能、疾病嚴重程度或遺傳多態性定義的相關亞群。


            (4)如有,存在未滿足需求的亞組人群(如對現有治療手段無充分反應的患者)的獲益;


            (5)不同臨床試驗、或同一臨床試驗不同療效指標, 顯示臨床獲益結果的一致性;


            (6)將臨床試驗已證明的獲益推廣至醫療實踐中可能使用該藥物人群的可能性(如臨床試驗中未全面研究的老年患者或伴有合并癥患者);


            (7)藥物重要特征(如負擔較輕的給藥方案或給藥途徑)。


            3.風險和風險管理


            用于獲益-風險評估的、代表主要風險的數據總結??赡?考慮的風險還包括藥物相互作用、非臨床研究中確定的風險、患者之外的其他風險(例如胎兒、藥物制備和給藥者),以及基于藥理學分類或現有數據的風險。誤用或意外暴露的可能性,以及相關的不良結局也要一并考慮。


            (1)安全性證據的可靠性、充分性、局限性以及對藥 物風險評價的潛在影響(如試驗設計、試驗規模(試驗數量和樣本量)的大小,以擬用劑量治療的相關亞組患者人數, 暴露持續時間的長短、監測頻率的合理性、數據收集和隨訪的完整性、重要亞組的情況,均可影響安全性證據的強度);


            (2)觀察到的不良事件/安全信號及其臨床意義,包括:


            ●研究人群中不良事件的時間進程(即發生和緩解的時間、事件發生頻率是否在給藥初期最高隨后降低或隨時間進程相對恒定或隨暴露累積而增加)、嚴重程度(包括對個體患者的影響和/或公眾健康的影響)、發生頻率(包括組間發生頻率的差異、與藥物濃度的相關性)、可逆性、效應大小的估計及其統計上不確定性的估計(如置信區間);


            ●預測、監測和/或預防不良事件的難易程度,在不考慮其他因素的情況下,如通過一般實驗室檢查基本可監測的不良事件,相較于難以監測的不良事件,可能接受程度更高;


            ●不良事件對藥物依從性和潛在結局的影響。


            ●主要風險的變異性,按年齡、性別、種族、體重、器官功能、疾病嚴重程度、伴隨疾病,合并用藥或遺傳多態性等因素來定義相關亞群。


            (3)藥物暴露與風險間因果關系的確定程度;


            (4)可能對藥物安全性或有效性產生負面影響的產品質量問題的潛在影響;


            (5)調查解決開發過程中已確定的安全問題(例如, 針對非臨床發現進行的眼科檢查);


            (6)不同研究間安全性結果的一致性;


            (7)風險管理措施及其合理性。針對每項主要風險介紹風險管理辦法,并說明該方法是否能夠合理控制風險。


            4.不確定性對獲益-風險評估的影響


            獲益-風險評估綜合考慮已有證據的強度和質量,以及在獲益-風險框架的各個方面存在的不確定性??赡苡绊懌@益- 風險評估的不確定性包括但不限于:


            (1)對患者人群和疾病自然史的了解有限,例如,由于患者群體的疾病表現和進展的異質性,或缺乏對危險因素或預后生物標志物的識別。目標疾病現狀分析和現有可用的治療,可能隨對疾病的了解或治療方法的變化更新。


            (2)研究設計的多個因素,如設計類型(盲法,優效 性或非劣效性)、人群、對照選擇(如陽性對照、安慰劑對照、無對照)、終點、持續時間和數據來源,以及臨床試驗和真實世界間用藥的差異。例如,臨床試驗一般是基于有限數量的患者數據,某些患者,如高危亞組和需要使用其他藥物的伴隨疾病的患者,可能被排除于臨床試驗,同時長期治療數據有限。臨床實際中,治療患者的范圍更廣泛(年齡、合并疾病、藥物、遺傳異常等),實際使用時間更長,可能觀察到臨床試驗中由于太罕見而未出現的事件(如嚴重的藥物性肝損傷)。


            (3)基于抽樣(統計不確定性)或試驗實施(如數據缺失、方案依從性差等)導致預估療效的變異,對獲益或風險估計的可靠性產生不確定性。


            (4)對潛在的聯合用藥機制了解有限(例如,潛在的有益聯合療效、潛在的不良藥物-藥物相互作用等)。


            (5)風險管理策略的可行性,例如未能在臨床試驗中 研究或已在臨床試驗中研究的患者監測,在臨床實際可能難以實施。例如,臨床試驗一般在受控的試驗條件下進行,可能患者的監測內容更全面、監測頻率更密集,臨床實際中, 患者的監測內容和頻率可能與臨床試驗不同。


            (6)針對疾病負擔和未滿足的臨床需求、潛在獲益的意義,以及風險權衡和不確定性,患者參與(能否接受)的意見有限。


            (7)藥物生產中引入新技術或控制策略,或與藥物處方/生產有關的其他潛在問題。


            5.獲益-風險結論


            對藥物用于目標適應癥的獲益-風險評估的結論,主要包括:


            (1)關于證據質量和強度的總體結論,以及關于獲益和風險遺留的不確定性;


            (2)治療背景對獲益、風險和不確定性評價的影響;


            (3)考慮總體適應癥人群中獲益和風險相對重要,但也要考慮個體患者;


            (4)獲益和風險發生的時間進程(如不良事件可能在給藥不久出現,獲益可能需要數年積累產生);


            (5)患者和給藥者清晰評估藥物獲益的能力(例如, 癥狀緩解、生物標志物變化),為治療決策提供信息(例如, 如果沒有達到足夠的反應,則停藥);


            (6)最可能發生嚴重不良事件的患者,是否也最可能獲得有意義的獲益(如不良事件源于藥理學靶標);


            (7)是否在藥品說明書中充分描述獲益和風險,為患者提供信息支持其進行個體獲益-風險評估;


            (8)是否需要說明書明確特定內容(例如黑框警告) 和/或風險控制措施支持有利的獲益-風險評估;


            (9)是否繼續進行上市后研究或臨床試驗評估已知的嚴重風險或嚴重風險的信號。


            四、臨床研發中的獲益-風險評估計劃


            藥物臨床研發過程中的決策以及產生的階段性研究結果,為支持上市申請中的獲益-風險評估提供證據。臨床研發中綜合考慮試驗設計,可以預見并可能避免許多不確定性來源。該階段可能對獲益-風險評估產生影響的因素包括但不限于:患者未滿足的需求、試驗設計類型、目標患者人群、試驗藥物劑量、試驗終點選擇以及風險控制措施等。


            (一)制定獲益-風險評估計劃


            當合理預測獲益-風險評估具有挑戰性時,如預期獲益不大或具有高度的不確定性,或預期藥物有嚴重不良事件(例如,基于可疑的藥物類別、作用機制相關風險、和/或早期或非臨床安全性發現),獲益-風險評估計劃更有價值。新藥預 期有嚴重風險的情況下,必須考慮是否可以通過足夠確定性 和足夠程度的獲益來平衡該風險。獲益-風險評估計劃的目的 是通過將患者風險降至最低,證明患者群體的獲益大于風險, 降低藥物研發重要的不確定性,并針對可從該藥物中獲益的 人群,建立有利的獲益-風險概貌(可能需要將人群限制在預 期獲得較大獲益的患者,或有較大未滿足需求的患者,如治 療失敗的患者)。


            臨床研發中,制定獲益-風險評估計劃,有助于收集臨床試驗數據和其他支持信息,包括盡早識別藥物最重要的預期獲益和潛在風險,對其進行評估。


            1、目標人群選擇,哪些人群可能有更大的預期獲益或更少的藥物嚴重不良事件(如利用預測性生物標記物),確定藥物可能具有更有利的獲益-風險的患者群體。


            2、研發中充分收集數據,為有效性和安全性/耐受性提供劑量暴露反應信息,利用這些信息確定更優獲益/風險比的劑量,用于劑量推薦。


            3、選擇可直接衡量患者的感覺、功能或生存的主要療效終點,或選擇替代終點(應說明替代終點和臨床結局的關系,替代終點預測臨床獲益的能力和依據),獲得對患者獲益的可靠估計并減少不確定性,特別是可能存在藥物相關嚴重風險時。


            4、使用陽性對照時,需要確保與已批準的可選擇療法相比該藥沒有不可接受的獲益/風險,或該藥相較現有療法更有效。


            5、在試驗中通過富集,證明特定人群(如對標準治療無反應或不耐受的患者)的獲益。


            6、設計臨床試驗的樣本量和持續時間時,不僅要考慮有效性評估,同時要滿足評估潛在嚴重安全性風險的要求。


            7、前瞻性收集評估潛在嚴重風險的數據,確定相關不良事件的發生情況,如通過使用目標病例報告表格提示和/ 或獨立決策,積極確定所關注不良事件的發生及其性質。


            8、臨床試驗中實施適當的風險控制措施,預防或監測潛在的嚴重不良事件,以提供充分證據,證明在批準上市后可以充分管理這些風險。


            (二)與監管機構的溝通


            申請人應在臨床研發中與監管機構保持密切溝通,尤其在Ⅱ期臨床試驗結束后Ⅲ期臨床試驗開展前。對獲益-風險評估的溝通,可能影響Ⅲ期臨床試驗的設計,包括試驗設計類型、選擇適當的患者群體、富集策略、有臨床意義的終點指標、試驗持續時間、劑量-反應評估,以及試驗規模,用以支持藥物上市申請的獲益/風險評估。當臨床前、早期臨床或其他數據發現潛在的安全性問題時,Ⅱ期臨床試驗結束后的溝通交流就更為重要,因為這要求更大確定性的藥物獲益和/ 或風險以支持批準。適應癥、現有治療選擇、藥物獲益、風險和風險管理等可能會隨藥物研發進展而變化,應及時保持溝通。


            五、其他需要關注的問題


            (一)其他的獲益-風險評估方法


            一般情況下,通過獲益-風險評估框架對數據進行整理, 能夠獲得較為清晰的獲益-風險評估結果,可支持絕大多數藥物的監管決策。但是,獲益-風險評估框架不可避免涉及定性的、主觀的判斷,對某些復雜情形,其獲益-風險評估存在許多不確定性,可能需要采用其他的方法進行評估。為減少重要決策的主觀性,已有研究和評價者嘗試對一些藥物使用定量方法評估獲益和風險。這些評估通常通過預先定義的統計方法進行數據分析,減少偏倚對結果的影響。具體如價值樹、流程圖、影響圖、效果表、森林圖、概率分布、多標準決策分析(MCDA)和敏感性分析等。


            定量方法可能使獲益-風險評估更明確、易于傳達,然而, 也存在一系列挑戰,存在較大不確定性,不同假設的情況下, 結果也會存在分歧。定量方法作為補充工具,無法完全取代監管機構的決策過程。定量方法非本指導原則的主要內容。如需進行其他的獲益-風險評估,建議早期與監管機構進行溝通。


            (二)上市后獲益-風險評估


            獲益-風險評估不會隨藥物上市結束,當獲得新的有效性 或安全性信息,對藥物的獲益和風險的認識可能會發生改變, 反映藥物生命周期中獲益-風險評估的動態變化。上市后信息 可以有多種來源,通常包括上市后研究、不良事件報告、用 藥錯誤報告、產品質量報告,還包括醫學文獻、非臨床研究、 同類藥物獲得的新數據等。上市申請中嚴重安全性風險的不 確定性,可能會隨上市后研究或監測減少。此外,上市后也 可能出現新的安全性信號,特別是臨床試驗中未觀察到的罕 見不良事件。


            新信號的出現可能需重新審查已上市藥物的獲益-風險狀況,采取相應的監管決策(例如增加、修改或刪除風險控制措施、修訂說明書(包括增加、修改或刪除安全性信息)、啟動上市后研究甚至撤市等)。


            上市后的獲益-風險評估具體可參考 ICH E2C 等相關指導原則進行定期報告。如出現可能影響藥物獲益-風險的潛在嚴重安全性問題時,應及時與監管機構進行溝通。


            六、參考文獻


            [1]FDA. Benefit-Risk Assessment for New Drug and Biological Products Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE.

            [2]ICH. Revision of M4E guideline on enhancing the format and structure of benefit-risk information in ICH.

            [3]ICH. Periodic benefit-risk evaluation report (PBRER)E2C(R2)

            [4]Leong J, Salek S, Walker S. Benefit-Risk Assessment of Medicines. Springer International Publishing, 2015.

            [5]蕭惠來.FDA《新藥和生物制品的獲益-風險評估供企業用 的 指 導 原 則 》 介 紹 [J]. 藥 物 評 價 研究,2022,45(02):210-220.

            [6]European Medicines Agency (2009) Benefit-risk methodology project. Development and testing of tools and processes for balancing multiple benefits and risks as an aid to informed regulatory decisions about medicinal products.

            [7]Leong J, Salek S, Walker S. Benefit-Risk Assessment of Medicines. Springer International Publishing, 2015.





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